[真实项目1.3]著名三甲外科临床科研之 Meta 回归分析

为什么用 meta 回归分析 (meta-regression)？

本连载每篇讲述一个主题，只看单篇也不影响理解。
前情内容就是在某三甲医院的一项真实世界研究中，我们找寻可以早期预测开颅手术术后感染的因素。在收集真实数据之前，我们从归纳文献中的感染预测因素开始。

文章内名词解释：
异质性（heterogeneity），代表有讨论意义的差异。如不同研究之间有样本量差异，研究类型差异，都是值得讨论的，因为这些会影响我们感兴趣的结果，叫做研究层面（study-level）的异质性。
协变量（covariate），即对结果会产生影响的变量，但我们不感兴趣，所以加一个“co”，和感兴趣的自变量区分开。
调节变量（moderator variables），是影响自变量和结局（因变量）之间关系的一种变量。比如不同性别之下，体重（自变量）与肥胖（因变量）关系的计算是不一样的。这时性别就是调节变量。
亚组分析（subgroup analysis），是指将 Meta-analysis 中的研究分成不同的亚组，通常是基于参与者或研究的特征。其目的是调查潜在的异质性来源，并确定不同亚组的效应大小是否存在差异。亚组分析可以回答有关特定患者群体、干预类型或研究设计的具体问题。

为方便，下面全文用 MA 表示 meta 荟萃分析，用 MR 表示 meta 回归分析。

太长不看版

基于当前研究背景，我们知道医学上有一些因素（比如糖尿病，手术时间长，脑脊液漏，存在植入物，等等）可以导致开颅术后术区感染率升高。MA 的本质是将这些研究进行“荟萃分析”，把每一篇研究的感染因素数据提取出来加权汇总。而 MR 的本质就是以 MA 为单元，汇聚更多研究，进一步增加证据量，再把这些不同研究之间的异质性综合在一起考虑，找到与问题（术后感染）有关的新发现。比如，要是发现样本量小的研究常常有较高的术后感染率，那就说明在这些小样本研究里，可能有人们没有归纳总结过的因素，而这些未知因素体现在样本量上。

在 MA 的基础上，我们用 MR 进一步探究，在 MA 中影响术后伤口感染的因素在 MR 中是否也显示出相关性。在数据量理想的情况下，MR 可以量化这样的相关性。另外通过 MR 可以看出，哪些本不该（或未经发现）影响术后伤口感染率的因素（即研究设计层面的因素，如样本量等）却与术后感染率呈现相关性（比如有可能出现的情况是，样本量越小的研究感染率越高），并提示相关性的大小。

直观小白解释

假设，现在我们有三篇 MA，它们共纳入 70 篇讨论术后感染的文章（去掉了重复的），这 70 篇文章总共统计的感染因素有 15 个， 70 篇全都统计了的因素只有 5 个。为方便，我们把 15 个统称为医学因素。

上述 70 篇，每一篇也叫一项研究（study）。由于 MR 还探索研究层面（study-level）的异质性，所以要考虑研究层面的特征（characteristics），比如样本量，研究类型（前瞻 vs 回顾），研究地区，单 vs 多中心，等等......为方便，我们把这些统称为研究因素。

MR 与 MA 有一些重要区别。MA 主要汇总医学因素，因为 70 篇原始文献只讨论医学因素与感染的关联。如果在 MA 中同时做亚组分析，那么只能每次分析一个分组因素（研究因素），而不是协同考虑。在 MA 基础上进行 MR 时，会用一个统计方法，我们暂且称为 r（regression），它把医学因素和研究因素综合起来分析，r 有一种包容性，它允许纳入多个协变量（covariate）或调节变量（moderator variables）等等 MA 不能一起考虑的因素，也就比 MA 多了些更丰富的信息。比如，由于可以探索调节变量（参考文首调节变量的名词解释），MR 可以进一步挖掘自变量间的联系，而非只看自变量与结果的关系。它也不需要 MA 里的亚组分析（subgroup analysis），因为它在分析异质性的时候采取了与亚组分析不同的策略。MR 与亚组分析也可结合使用：

Meta 回归法对筛选异质性影响因素比较简便可靠，据此进行的亚组分析能明显降低亚组内的异质性。故存在统计学异质性又要计算合并效应时推荐二者结合使用，可正确识别并降低异质性，从而使Meta分析结果更为稳健与合理。——摘自《Meta回归与亚组分析在异质性处理中的应用》

进阶一点点：实施 MR

道理很简单，想要分析的因素越多，需要的样本量得越大才行，这叫 “越多越大” 原则 。比如，如果纳入前面提到的 5 个医学因素，3 个研究因素，加起来就已经是 8 个因素（即 8 个用于 MR 分析的自变量）。根据越多越大原则，8 个自变量最好能对应 80 篇左右包含全部 8 个自变量的研究（有的研究只包含一部分自变量。比如，我们看到有的文章连年龄都没记录），而我们手中只有 70 篇，要么再纳入一个 MA（能够提供 10 个左右不重复的研究），要么减少一两个因素（自变量）。你有没有发现，我已经把样本量等同于了研究（文章）数量？呵呵，这就是 MR 啊！MR 的眼中看的是文章，而不是人，是不是和你的主任有点像？总之，文章数量是 MR 的样本量。

以上是从纯数理角度讲一讲。实际上，能纳入 8 个自变量是非常理想的了。就我们本次开颅术后感染的研究来说，收集了 70 多篇文献，当自变量上升到 3 个的时候，就已经只剩下 40 多篇文献（只有 40 多篇文献同时包含这 3 个自变量的结果），无论怎么更换自变量，都不能达到更多。大量缺失数据，也导致我们无法进行 MA 内的亚组分析。

另外，即便能纳入 8 个，结果的解释会变得很复杂，尤其是涉及多个调节变量和协变量的时候，你就必须找道行深的老师父了。再者，你在解释的时候，发现还得再额外看个几十篇文献，呵呵......有时候并不是我们不想认认真真搞清楚一些事情，而是精力不允许啊！

再有一点显而易见的是，这 80 篇文献质量如何呢？如果是 80 篇 Nature/Science/JAMA，那你是幸福的。而对于我们这个研究，我只想说，“Surgeons are cowboys!!”。结论就是，MR 的质量很受原文献质量的影响，也受到发表偏倚（发表阳性而不发表阴性）的影响。

结语

下一期，我会讲一讲我们自己项目的 MR 的一把辛酸泪和结果。不要灰心，还是有很多收获的，因为即便原始文献质量堪忧，MR 也还是可以成功归纳出一些新发现的......
哦对了，前面的“越多越大”原则其实叫 Events Per Variable (EPV)，它是一个约定俗成，并不是金科玉律哦。It's a rule of thumb, not set in the stone.

参考资料

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